A surpreendente história da cis-platina contra o câncer

 Qualquer discussão sobre tratamentos anticâncer agora frequentemente apregoa o surgimento da imuno-oncologia e dos produtos biológicos como a próxima geração de medicamentos contra o câncer. 

Na verdade, algumas das novas pesquisas mais empolgantes se concentraram no fornecimento de medicamentos direcionados que podem interagir especificamente com as células tumorais e fornecer moléculas potentes às mesmas. Mas os tratamentos como os conjugados de anticorpos e drogas – uma das classes de terapia oncológica de crescimento mais rápido – ainda são campos relativamente novos, com apenas quatro disponíveis atualmente no mercado e muitos outros restantes em testes clínicos. 

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A pesquisa farmacêutica em medicamentos mais novos e eficazes há muito vem atraindo o interesse de pesquisadores acadêmicos e ganhando amplo apoio industrial.

Um simples complexo de metal revolucionou o tratamento do câncer na segunda metade do século 20

Vamos agora dar um passo para trás no tempo, para a descoberta de medicamentos anticâncer à base de platina que revolucionaram o tratamento do câncer. Esta é a história da cisplatina, desde a descoberta acidental de suas propriedades antitumorais em 1965 até as gerações relacionadas de derivados à base de platina. Esta é a história de como um simples complexo de metal revolucionou o tratamento do câncer na segunda metade do século XX.

                          Cis-platina

A cisplatina é um exemplo de complexo metálico. O próprio nome é uma fusão de informações referentes à geometria estereoisomérica adotada, cis- , e ao metal de platina no coração do complexo, -platina. Sua fórmula é cis -PtCl2(NH3)2, com o centro do metal da platina ligado a quatro ligantes: dois grupos amônia (NH3) e dois grupos cloreto (Cl).

O que torna a cisplatina especial é o metal da platina, que impõe a adoção de uma geometria quadrada plana, ou seja, todos os quatro ligantes estão no mesmo plano do centro do metal. Existem dois estereoisômeros possíveis que um PtCl2(NH3)2 complexo pode adotar, cis e trans, que diferem de acordo com o arranjo geométrico dos quatro ligantes. Investigações posteriores mostraram que a configuração cis é essencial para a atividade antitumoral.

Pode chocar os leitores ao saber que a cisplatina data de 1845, quando era originalmente conhecida como cloreto de Peyrone. Mas suas propriedades antitumorais só foram descobertas na década de 1960, no que pode ser considerada uma das maiores descobertas acidentais da ciência moderna.

Como todas as investigações científicas, tudo se origina de uma hipótese. No início dos anos 1960, o físico que virou biólogo Barnett Rosenberg, da Michigan State University, nos Estados Unidos, levantou a hipótese de que os campos elétricos ou magnéticos aplicados poderiam afetar a divisão celular. Ele começou a testar o efeito de um campo no crescimento de Escherichia coli, usando uma configuração experimental em que o campo é fornecido por uma série de eletrodos. 

Felizmente para ele – e incidentalmente para a humanidade – a configuração incluiu um conjunto de eletrodos feito de platina. Depois de entrar em campo, Rosenberg percebeu algo estranho na bactéria. Foram cerca de 300 vezes mais longos do que o esperado. Após uma análise detalhada, a causa do alongamento da bactéria foi determinada como sendo causada, não pela presença do campo, mas pela presença de dois complexos à base de platina que haviam impedido a divisão celular bacteriana. Um dos quais mais tarde ficou conhecido como cisplatina.

A cisplatina não é um medicamento perfeito. No início dos ensaios clínicos, os efeitos colaterais rapidamente se tornaram aparentes. A mais importante delas era a toxicidade, que era particularmente prejudicial para os rins, o trato gastrointestinal e o sistema nervoso. A causa desses efeitos é a natureza indiscriminada em que a cisplatina, e outros tratamentos de câncer à base de platina, atingem todas as células, saudáveis ​​e tumorais. Além disso, outros problemas associados à administração significaram que se procuraram derivados de cisplatina alternativos.

As propriedades quadradas planas responsáveis ​​pela ligação direta ao DNA significam que os complexos de platina permaneceram atraentes. A primeira iteração do desenvolvimento de um fármaco de platina buscou descobrir um análogo à base de platina menos tóxico, considerado o ‘Santo Graal’ dos complexos de metal de platina. A tarefa era encontrar um complexo tão ativo quanto a cisplatina, eliminando os efeitos colaterais mais graves, ou que tivesse potência aumentada – a eficácia de um medicamento – permitindo uma administração de dose mais baixa, reduzindo efetivamente a gravidade dos efeitos colaterais.

Assim começou o renascimento da química inorgânica e décadas de colaborações acadêmico-industriais, onde Rosenberg buscou mais assistência de empresas líderes no campo da química metálica. Trabalhando em conjunto com empresas como a Johnson Mattheye o Instituto de Pesquisa do Câncer (ICR) significa que a segunda geração de drogas contra o câncer de metal da platina foi sintetizada e rastreada. Vários análogos da cisplatina foram testados, em que os ligantes foram alterados e testados. O mais bem-sucedido deles é conhecido como carboplatina, que ganhou a aprovação do FDA em 1989. Comparada com a cisplatina, a carboplatina ofereceu uma redução dramática na toxicidade, mas com uma atividade reduzida. Tão importante foi a colaboração industrial que, em 1991, Johnson Matthey, o ICR e o Royal Marsden Hospital foram os vencedores conjuntos do Prêmio da Rainha de Tecnologia por sua descoberta da carboplatina.

Fonte: Chemistry Word

 

Barnett Rosenberg e seus colegas mostraram pela primeira vez que as drogas contendo platina interrompiam a divisão celular e podiam ser usadas no tratamento de certos tipos de câncer.

Sua atenção então rapidamente se voltou para a biologia humana. Se a cisplatina inibisse a divisão celular observada nas bactérias, que efeito ela teria nas células tumorais? Com uma hipótese formada, Rosenberg deu início ao experimento. Os resultados publicados na Nature em 1969 mostraram que a cisplatina causou uma regressão marcada do tumor em camundongos. 2 Os primeiros passos para um tratamento eficaz para o câncer à base de metal haviam começado.

A história da cisplatina continuou ao longo da década de 1970, com a droga entrando em testes clínicos em 1971 antes de ser disponibilizada comercialmente em 1978. Como acontece com qualquer descoberta farmacêutica, as deficiências tiveram que ser corrigidas em relação à forma como a droga foi administrada, mas este foi um grande avanço em um campo que teve taxas de sobrevivência estimadas em até 10% no câncer testicular. Os avanços no tratamento do câncer oferecidos pela cisplatina não podem ser subestimados, pois esta simples droga revolucionou as taxas de sobrevivência de muitos tipos de câncer. Normalmente prescrito para câncer de ovário, pulmão e estômago, foi na verdade no tratamento do câncer testicular que as taxas de sobrevivência apresentaram a maior melhora. Algumas estimativas sugeriram que a cisplatina resultou em um aumento na taxa de sobrevivência de 10% para mais de 85%. 3A cisplatina ainda é usada até hoje, tanto como um tratamento anticâncer, e é citada como o ‘padrão ouro’ de drogas contra o câncer contra as quais todas as novas drogas propostas são medidas.

O mecanismo e o raciocínio biológico exato para as propriedades anticâncer da cisplatina ainda estão sob investigação e estão sujeitos a debate. O advento de tecnologias de pesquisa mais poderosas e o aumento do conhecimento da comunidade científica sobre os processos celulares resultaram em uma compreensão refinada dos mecanismos por trás das propriedades antitumorais da cisplatina.

A cisplatina sofre ‘aquation’ nas células do corpo – seus ligantes de cloro são substituídos por água

Após uma injeção intravenosa de cisplatina – que é a única forma de administrar o tratamento – a cisplatina é transportada pelo corpo em sua forma neutra e relativamente não reativa. Para que a cisplatina seja reativa, ela primeiro deve ser ativada. Após a entrada na célula, a ativação da cisplatina é alcançada através da substituição de seus ligantes cloreto pela água. O complexo é então carregado positivamente, o que facilita a interação com a estrutura do DNA carregada negativamente. Em última análise, isso leva à ligação covalente com locais específicos nos pares de bases do DNA por meio de uma troca dos ligantes de água fracamente ligados. Existem vários métodos plausíveis de ligação, formando complexos ligados conhecidos como adutos cisplatina-DNA que distorcem a estrutura helicoidal.

 

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